REUXEN® 200, 250, 500 mg, (DCI naproxen) este un antiinflamator nesteroidian pentru tratamentul durerii si inflamatiei:
- dureri uşoare, dureri medii – analgezice antiinflamatorii antipiretice
- Ibuprofenum – REUPROFEN® 200, 400 mg, (OTC/Rp/)
- Acid acetilsalicilicum – ASAPRIN® (T – tamponat) 500, 100 mg,
- Naproxenum – REUXEN® 200 (OTC), 250, 500 mg (Rp/)
- Diclofenacum – DICLOFENAC 50 mg (Rp/)
- Piroxicamum – PIROXICAM 20 mg (Rp/)
- Ketoprofenum – KETOPROXIN® 50, 100 mg (Rp/)
- dureri mari – analgezice opioide
- Tramadolum – TRAMACALM® 50 mg
REUXEN® este acidul (2S)-2-(6-metoxi naftalen-2) propanoic, face parte din clasa antiinflamatoarelor nesteroidiene, derivati de acid propionic alături de ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen.
Figura 1 Structura chimică a naproxenului
Naproxenul prezintă acțiune antiinflamatoare, antipiretică și analgezică. Naproxenul îşi exercită efectul său antiinflamator chiar şi la animalele adrenalectomizate, ceea ce indică faptul că acţiunea sa nu este mediată prin intermediul axei hipofizo-suprarenale. Naproxenul inhibă prostaglandinsintetaza (la fel ca alte AINS)[i]. Cu toate acestea, ca şi în cazul altor AINS-uri, mecanismul exact al acţiunii antiinflamatoare nu este cunoscut.
Figura 2 Sinteza prostaglandinelor. Naproxen inhibă PG HS şi împiedică sinteza PG[ii].
Figura 3 Mediatori derivaţi din acidul arahidonic şi locul de acţiune[iii].
Acidul arahidonic, normal esterificat la fosfolipide membranare, este eliberat sub acţiunea fosfolipazei A. Odată eliberat, acidul arahidonic poate fi convertit de către ciclooxigenaze în compuşi biologici activi, prostanoizi (prostaglandine E2, F2, D2, I2, şi tromboxan A2)
Figura 4 Efectele vasculare ale prostaciclinei (PGI2) şi ale tromboxanului A2 (TXA2), cu caracter antagonic cardiovascular. După Mitchell, Warner
Naproxenul este un inhibitor cu selectivitate redusă al ciclooxigenazelor, după clasificarea AINS după selectivitate asupra COX1 COX2
- AINS inhibitori cu selectivitate redusă ai COX1 şi COX2 – acid acetil salicilic, naproxen, diclofenac, fenoprofen, flurbiprofen, indometacin, ibuprofen, ketoprofen, acid mefenamic, piroxicam, sulindac;
- AINS inhibitori ai COX2 cu selectivitate de ordin 5 – 50 – celecoxib, etodolac, meloxicam;
- AINS inhibitori ai COX2 cu selectivitate peste 50 – rofecoxib;
- AINS inhibitori slabi ai ambelor izoforme – acid 5-aminosalicilic, diflunisal, salicilat de sodiu, nabumetona, sulfasalazina.
Farmacocinetica naproxenului
Absorbţie
Naproxenul este complet absorbit din tractul gastro-intestinal, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 2 – 4 ore de la ingestie. După administrarea dozelor de 250 – 500 mg se ating concentraţii plasmatice medii de 37 – 78 microg/mL. Gradul de absorbţie nu este afectat în mod semnificativ de alimente sau de majoritatea antiacidelor, dar tinde să se absoarbă mai rapid administrat pe gol, fără modificarea concentraţiilor plasmatice. Efectul terapeutic poate surveni la o oră de la administrare.
Distribuţie
Naproxenul este prezent în sânge, în principal sub formă nemodificată, legat extensiv de proteinele plasmatice, în procent de 99%. Naproxenul pătrunde bariera placentară în cca. 30 de minute de la administrarea la gravide, fapt ce îi limitează utilizarea la această categorie de pacienţi. Ca şi în cazul altor antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), naproxenul produce întârzieri ale naşterii la animale şi afectează sistemul cardiovascular uman fetal (împiedică închiderea canalului arterial). Utilizarea Reuxenului în ultimul trimestru de sarcină este contraindicată. AINS-urile pot utilizate în timpul primelor două trimestre de sarcină doar dacă beneficiul potenţial pentru pacientă depăşeşte riscul potenţial pentru făt. Naproxenul trece şi în laptele matern în concentraţie de 1% din concentraţia plasmatică.
Metabolizare
După administrarea unei singure doze 70% din naproxen este eliminat, 10% nemodificat sau după glucouronoconjugare hepatică (60%). Aproximativ 30% din doză suferă demetilare, 5% din naproxen apare în urină ca metabolit liber şi 22% ca metabolit conjugat. Metabolismul neproxenului este similar la copii şi la adulţi.
Excreţia se face preponderent prin urină, în principal sub formă de naproxen conjugat, şi parţial sub formă nemetabolizată. Spre deosebire de diclofenac, unde T1/2 este de 1- 2 ore, Timpul de înjumătăţire plasmatică este cuprins între 12 şi 15 ore, ceea ce permite ca faza staţionară să se atingă într-o perioadă de 3 zile de la iniţierea tratamentului cu un regim de dozaj de două ori pe zi.
Bolile cronice hepatice de natură alcoolică reduc concentraţia plasmatică totală a naproxenului, dar cresc concentraţia naproxenului liber. La vârstnici, concentraţiile plasmatice ale naproxenului liber sunt crescute, cu toate că, concentraţiile plasmatice totale sunt neschimbate
Indicaţii terapeutice
REUXEN® este un ANALGEZIC cu POTENŢĂ MEDIE recomandat în cefalee (inclusiv migrenă) după excluderea durerii cauzate de AVC şi tumori, dureri dentare şi în sfera ORL, dureri musculare post-traumatice si chirurgicale, dureri din afectiuni extra-articulare (bursite, tendinite, periartrite), dureri din afecțiuni reumatice inflamatorii şi degenerative, dureri minore/intense şi dureri asociate cu IACRS, dismenoree, reducerea febrei şi simptomelor,din răceală şi gripă, în atacul de gută, în poliartrita reumatoidă la copii cu vârsta peste 5 ani.
Figura 5 Naproxenul este recomandat în stomatologie alături de alte analgezice antiinflamatoare[iv]
Este menţionată utilizarea în practică a AINS pentru diagnosticul diferenţial al febrelor de diferite origini. Naproxenul este util în diferenţierea febrei prelungite (peste două săptămâni) neoplazice sau în boli ale ţesutului conjunctiv ce răspund la administrarea a 500 mg naproxen de două ori pe zi timp de două zile faţă de febra de cauză infecţioasă ce nu răspunde la acest regim de administrare a antiinflamatorului[v]. De asemenea, cercetări recente au evidenţiat posibile proprietăţi antivirale ale naproxenului cu acţiune asupra virusului Influenza A, atât in vitro, asupra culturilor de celule renale Madin-Darby (MDCK) expuse la virusurile tip H1N1 and H3N2 şi a fost mult mai eficace în scăderea titrurilor virale decât alte medicamente din clasa AINS cât şi în in vivo , unde a fost testat pe un model de infecţe intranazală cu Influenza A la şoarece, astfel prin tratamentul cu naproxen titrurile virale au scăzut în ţeşutul pulmonar al animalelor[vi].
Referitor la perspective în tratamentul antiinflamator antialgic cu AINS, sunt elaborate studii în curs care testează efectul îmbunătăţit al AINS şi a naproxenului pentru dezvoltarea „AINS siguri”, ca un punct de plecare pentru agenţi terapeutici mai bine toleraţi gastric, cu efecte îmbunătăţite în plan cardiovascular, ce îşi păstrează potentialul analgezic antiinflamator şi potriviţi în terapia de durată în planul potenţialului antineoplazic, antimetastatic. Aceştia sunt derivaţi ai acidului nitric cu naproxen, sub denumirea de naproxen ce eliberează oxidul nitric – NONO-naproxen. In studii efectuate asupra celulelor neoplazice în melanomul malign, acesta a redus adeziunea asupra moleculei de adeziune vasculară (VCAM-1) cu 20-30% şi fibronectina cu 25-44% în condiţii statice sau de flux sanguin. Doar NONO-naproxen a redus cu ~56% activitatea β1 integrinei ce se leagă de integrina α4 ce formează „very late antigen-4” (VLA-4), ligandul VCAM-1, implicat în adeziunea celulară a celulelor metastatice[vii],[viii]. Derivaţii NO – acid acetil salicilic şi NO-naproxen pot fi mai bine toleraţi la nivelul mucoasei gastrice în tratamente pe termen lung[ix]
Doze şi mod de administrare
Se va administra preferabil în timpul mesei sau după masă. Reacţiile adverse pot fi reduse la minim prin utilizarea celor mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor .
Artrite reumatoide, osteoartrite şi spondilite anchilozante
400 mg până la 1 g administrat în două doze la intervale de 12 ore, sau alternativ, într-o singură administrare. În următoarele cazuri este recomandată, o doză mai mare 750 mg sau 1 g pe zi în faza acută:
- a) la pacienţii care acuză dureri severe pe perioada nopţii sau rigiditate matinală;
- b) la pacienţii trecuţi pe tratamentul cu Reuxen de la o doză mare din alt compus antireumatic;
- c) în osteoartrite unde simptomul predominant este durerea.
Gută acută – 800 mg o dată, apoi câte 200 mg la fiecare 8 ore până când atacul dispare.
Afecţiuni musculo-scheletice acute, dismenoree şi dureri dentare – 400 mg iniţial urmat de 200 mg la intervale de 6 – 8 ore în funcţie de necesitate, cu o doză maximă zilnică după prima zi de 1250 mg.
Vârstnici
Studiile indică faptul că în cazul vârstnicilor, chiar dacă concentraţia plasmatică totală a naproxenului este neschimbată, fracţia de naproxen nelegată plasmatic este crescută. Implicaţia acestor constatări pentru dozarea produsului Reuxen nu este cunoscută. La fel ca şi în cazul altor medicamente utilizate la vârstnici este prudent să se utilizeze cea mai mică doză eficientă şi pentru cea mai scurtă perioadă de timp, având în vedere că pacienţii vârstnici sunt mai predispuşi la reacţii adverse. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi regulat în ceea ce priveşte sângerările gastrointestinale în timpul terapiei cu AINS-uri. În ce priveşte efectul de reducere a eliminării la pacienţii vârstnici.
Copii (peste 5 ani)
În artrita reumatoidă juvenilă: 10 mg/kg/zi în două doze la intervale de 12 ore, în timpul mesei sau după masă. Reuxenul nu este recomandat pentru utilizarea în alte indicaţii la copii cu vârsta sub 16 ani.
Insuficienţă renală/hepatică
În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică sau renală se va utiliza o doză mai mică. Reuxenul este contraindicat pacienţilor care prezintă un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/minut datorită faptului că a fost observată acumularea de metaboliţi ai naproxenului în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală, respectiv în cazul celor supuşi dializei. Tratamentul trebuie revizuit la intervale regulate de timp şi trebuie întrerupt dacă nu se observă beneficii ale acestuia sau se constată o intoleranţă la tratament.
Contraindicaţii
Naproxenul este contraindicat în ulcer peptic activ sau în antecedente sau sângerări gastrointestinale active (două sau mai multe episoade distincte de ulcer dovedit sau sângerare). Sângerări gastrointestinale în antecedente sau perforaţii, corelate cu terapia anterioară cu AINS-uri.
Hipersensibilitate la naproxen, naproxen sodic sau oricare dintre excipienţi. Având în vedere că există posibilitatea reacţiilor de hipersensibilitate încrucişate, Reuxen nu trebuie administrat pacienţilor la care aspirina sau alte antiinflamatoare / analgezice nesteroidiene le induc sindrom de astm, rinite, polipi nazali sau urticarie. Aceste reacţii pot fi fatale. În cazul unor asemenea pacienţi au fost raportate reacţii anafilactice severe la naproxen. Naproxen este contraindicat în insuficienţă hepatică, renală sau cardiacă severă. Naproxenul este contraindicat în ultimul trimestru de sarcină
Precauţii la administrare
Persoane vârstnice: Riscurile administrării AINS sunt mai mari la vârstnici. Începeţi terapia cu jumătate din doză. Insuficienţă renală: De obicei nu sunt necesare adaptări de doze. Reduceţi doza la jumătate când clearance-ul creatininei este sub 30 ml/minut. Insuficienţă hepatică: Are loc o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a naproxenului liber – este recomandată o reducere a dozei. Gravide: poate fi administrat în primele două trimestre dacă este absolut necesar. De evitat în al III-lea trimestru de sarcină (este posibilă închiderea prematură a canalului arterial). AINS-urile sunt excretate în laptele matern, ca măsură de precauţie utilizarea acestora trebuie evitată pe durata alăptării.
Referitor la riscul tratamentului de durată cu AINS, incidenţa bolilor cerebro-vasculare în tratamentele de durată cu AINS, şi AINS neselectivi au prezentat într-un studiu comparativ efectuat asupra acestora efecte negative (incidenţa evenimentelor cerebro-vasculare) pe termen lung mai mari decât etoricoxib pentru ibuprofen, diclofenac, dar mult mai reduse pentru naproxen. Riscul bolilor cardio-vasculare creşte de patru ori pentru etoricoxib în studiul efectuat, urmat de diclofenac (3.98), ibuprofen (2.39), celecoxib (2.07), lumiracoxib (1.89) şi rofecoxib (1.58).
Figura 6 Incidenţa bolilor coronariene în tratamentul de durată cu AINS COX neselectivi sau selectivi
(American Heart Association). Pentru AINS urmărite naproxen a prezentat profilul cel mai sigur în tratamentele susţinute antiinflamatorii (0-364 zile).
Articol publicat si in Pharmabusiness Aprilie 2014
Autor: dr. Pop Anca Lucia
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
[i] Valentin Stroescu, Farmacologie Ediţia a V-a revizuită şi adaugită, Editura All 2010.
[ii] Stefan Schildknecht &Al. Acetaminophen inhibits prostanoid synthesis by scavenging the PGHS-activator peroxynitrite Vascular Biology Unit, Department of Medicine, Boston University School of Medicine
[iii] Mendes, Reila Tainá, Stanczyk, Cassiano Pereira, Sordi, Regina, Otuki, Michel Fleith, Santos, Fábio André dos, & Fernandes, Daniel. (2012). Selective inhibition of cyclooxygenase-2: risks and benefits. Revista Brasileira de Reumatologia, 52(5), 774-782. Retrieved April 24, 2013
Harrison’s Principles of Internal Medicine 15th Edition, McGraw Hill, 2001.
[iv] Roda R. P., Bagán J. V. et. Al. Romero Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs in dental practice. A review Med. oral patol. oral cir.bucal (Internet) v.12 n.1 Madrid ene. 2007
[v] .,* Patrick Gerard L. Moral, M.D.** and Sandra Teresa G. Victorio-Navarra, M.D.***The Naproxen Test as a Diagnostic Tool in the Causative Differentiation of Fever Emmanuel Edwin R. Dy, M.D Faculty of Medicine and Surgery, University of Santo Tomas
[vi] Lejal N, Tarus B, Bouguyon E, Chenavas S, Bertho N, Delmas B, Ruigrok RW, Di Primo C, Slama-Schwok A. Structure-Based Discovery of the Novel Antiviral Properties of Naproxen against the Nucleoprotein of Influenza A Virus. Antimicrob Agents Chemother. 2013 May;57(5):2231-42. doi: 10.1128/AAC.02335-12. Epub 2013 Mar 4.
[vii] Cheng H, Mollica MY, Lee SH, Wang L, Velázquez-Martínez CA, Wu S. Effects of nitric oxide-releasing nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NONO-NSAIDs) on melanoma cell adhesion. Toxicol Appl Pharmacol. 2012 Oct 15;264(2):161-6.
[viii] Fiorucci S, Di Lorenzo A, Renga B, Farneti S, Morelli A, Cirino G.Nitric oxide (NO)-releasing naproxen (HCT-3012 [(S)-6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthaleneacetic Acid 4-(nitrooxy)butyl ester]) interactions with aspirin in gastric mucosa of arthritic rats reveal a role for aspirin-triggered lipoxin, prostaglandins, and NO in gastric protection. Pharmacol Exp Ther. 2004 Dec;311(3):1264-71. Epub 2004 Aug 5.
[ix] Borhade N, Pathan AR, Halder S, NO-NSAIDs. Part 3: nitric oxide-releasing prodrugs of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2012;60(4):465-81.
